Sorta dopo la distruzione dell'antica città di Usconio (epoca romana), la cittadina di Guglionesi si distende su tre colli, che si elevano dalla costa adriatica e dominano la fertile vallata del fiume Biferno.

La posizione collinare (un'altitudine di circa 375 metri) e la distanza dal mare (circa 10 chilometri) rendono il paese godibile nella stagione estiva, quando il centro diviene attivo nelle manifestazioni popolari e turistiche.

L'origine del nome vede gli studiosi cimentarsi in appassionati dibattiti: forse deriva dalla guglia (Typha latifolia), pianta acquatica che nasce copiosamente sulle rive del fiume Biferno e che bagna le pendici del colle più alto; forse deriva dalla combinazione di Colle-Nisyus (Colle di Nisio o di Niso), che alluderebbe a Bacco e al vino, vino, peraltro, di buona qualità che si produce in varie zone dei colli.

Il dato su cui non ci sono dubbi è che Guglionesi è il comune più vasto, per estensione territoriale, della regione Molise.

Il borgo, di origine medioevale, si sviluppa lungo tre assi principali, collegati da una rete di vicoli caratteristici, che spesso portano la denominazione di personaggi più o meno importanti nel panorama nobiliare della zona, e che evidentemente hanno vissuto nel paese.

La memoria storica del paese tramanda varie tradizioni che, oggi, è possibile provare a rivivere nei suoi monumenti.

Partendo da una fontana medioevale di apprezzabile valore architettonico, detta fente de nalle (da tradursi in "Fonte di Nallo"), si arriva al centro storico, dove si conservano i ruderi di un castello, chiamato dal volgo Castello da capo e risalente all'XI secolo.
Il castello sorgeva nella parte più alta del paese, nella zona più strategica del colle e completava una cinta muraria che proteggeva il centro storico, dove si trovavano i monumenti più antichi.

La chiesa di Santa Maria Maggiore, in posizione baricentrica nell'urbanistica medioevale, conserva la parte absidale della chiesa romanica e una splendida cripta nella quale fu deposto il corpo dell'abate Adamo (990/1060-1070), benedettino nato e vissuto in queste zone, ed oggi santo Patrono, festeggiato il 2 e il 3 giugno, allorché viene rievocata la traslazione delle reliquie con il ritorno del carro. Nel corso della seconda metà del XVI secolo, la cripta fu interessata dai lavori di affresco, che riguardarono tutte le volte a crociera, e dalla costruzione di una nuova cappella, laterale e contigua con lo spazio della cripta, dove fu collocata la statua argentea del Patrono. Gli affreschi, che raffigurano episodi biblici, evidenziano, in alcuni spunti artistici, notevoli doti da parte dell'autore, o degli autori, ignoti ma ispirati dalla corrente manierista del tempo tanto da rievocare in qualche studioso forme, colori e sfumature delle composizioni e degli schemi michelangioleschi. La chiesa di Santa Maria Maggiore si presenta nell'architettura settecentesca, costruita su tre navate e in stile barocco. L'edificio merita una visita anche per alcune tele conservate, opere di pittori provenienti dalla scuola napoletana, e per una serie di tavole dipinte di pregiatissima fattura rinascimentale, opere di Michele Greco da Lavelona (Valona).

Il monumento più noto nel panorama architettonico nazionale è la chiesa di San Nicola. I documenti conservati segnalano a Guglionesi una chiesa dedicata a San Nicola già al 1049, addirittura prima della traslazione a Bari delle sue reliquie, avvenuta nel maggio del 1087. Con molta probabilità la chiesa citata dai documenti è la stessa che ancora oggi si ammira nell'architettura romanica delle sue facciate e in modo particolare nei resti di una cripta rinvenuta durante alcuni lavori di restauro nel 1970.

Notevoli sono anche gli elementi di scultura architettonica conservati nell'edificio, in particolare la lunetta del portale dove sono raffigurati un leone e un grifone in atteggiamento di sfida, un orante e due rosette in bassorilievo. L'architettura romanica delle facciate è caratterizzata da una serie di archi aggettanti che poggiano in modo alterno su lesene e mensoline. Sulla facciata principale si trova un rosone a colori alternati.

Lo spazio architettonico interno della chiesa conserva molti elementi originari sebbene l'ultimo restauro ha richiesto l'integrazione di varie parti strutturali.

Misterioso il dipinto su una colonna della chiesa: una croce inconfondibile nel colore templare.

Altro monumento dell'arte sacra è l'attuale chiesa di Sant'Antonio da Padova. La chiesa, in origine dedicata a San Francesco d'Assisi, fu costruita nel tardo medioevo, tra il XIII e il XIV secolo, in stile gotico-pugliese e rientrava in un complesso convenutale, edificato dai Minori Conventuali, ed ospitato all'interno della cinta muraria. Diversi elementi architettonici originari della chiesa si conservano sulle facciate: i resti di un rosone disegnato da una serie di palmette che ne tracciano la dimensione radiale; il portale in pietra, sovrastato da una lunetta scandita da una serie alternata di pigne e grappoli d'uva, molto stilizzati; le monofore slanciate che terminano con un arco trilobato.

All'interno la chiesa si presenta in stile barocco con i dipinti realizzati negli anni Venti dello scorso secolo da un pittore locale. In una nicchia sono conservati i frammenti di un affresco cinquecentesco che rievoca una Natività francescana.

L'assetto urbanistico del centro è arricchito da palazzi storici, tra i quali spicca quello ducale e dove visse la famiglia Caracciolo.

Di tale palazzo si possono ancora ammirare il bugnato del maestoso portale, la chiesa di famiglia, dedicata a San Felice martire, e dove si custodiscono le sacre spoglie e lo stemma ducale dei Caracciolo.

La terra di Guglionesi amplifica la sua rilevanza storica nell'area del basso Molise con la presenza di due tratturi che alle pendici l'attraversano e la circondano, e dei quali si tramandano le leggende e i sapori, sapori che oggi si fondono e si confondono nella sua tradizione agricola e gastronomica.

Piatto tipico della tradizione locale è la "lasagna a brodo", presente sulla tavola dei guglionesani nelle ricorrenze festive del Natale e di Pasqua.